Tháng 7 năm ấy, Thủy Hoàng đến Sa Khâu bị bệnh nặng, sai Triệu Cao viết một bức thư gửi cho công tử Phù Tô nói: "Giao binh cho Mông Điềm, mau về lo việc tang đưa về Hàm Dương để chôn". Bức thư đã dán rồi nhưng chưa trao cho sứ giả thì Thủy Hoàng mất. Thư và ấn đều ở chỗ Triệu Cao. Chỉ Hồ Hợi, Lý Tư, Triệu Cao và năm sáu viên hoạn quan được nhà vua yêu biết là Thủy Hoàng đã chết, còn quần thần không ai biết. Lý Tư cho là vua mất ở ngoài, không có thái tử chân chính, nên giấu kín việc ấy. Sai đặt Thủy Hoàng trong cái xe mát, trăm quan vẫn tâu trình, việc dâng đồ ăn như mọi ngày. Một viên hoạn quan ngồi trong xe chuẩn y lời tâu. Triệu Cao nhân đấy giữ lại bức thư gửi cho Phù Tô thuyết phục Hồ Hợi và Lý Tư bỏ Phù Tô, lập Hồ Hợi làm hoàng đế. Hồ Hợi và Lý Tư nghe theo, lập ra di chúc giả. Triệu Cao giả một bức thư gửi cho Phù Tô. Phù Tô nhận thư tưởng Thủy Hoàng trách tội nên tự vẫn.

Hồ Hợi lên nối nghiệp, tức là Nhị Thế Hoàng Đế. Tháng 9, chôn Thuỷ Hoàng ở Ly Sơn, cùng tất của những người trong hậu cung Tần Thủy Hoàng. Nhị Thế giết bọn đại thần Mông Nghị, mười hai công tử bị giết chết phơi thây ở chợ Hàm Dương, mười công chúa bị xé xác ở đất Đỗ, của cải của họ bị đưa vào kho vua, những người liên can bị tội không kể xiết.

Nhị Thế bạo ngược, đắm chìm trong tửu sắc, Trần Thắng, Ngô Quảng ở nước Sở nổi dậy, tự xưng vương chống lại, đánh đến Hồng Môn rồi rút lui. Lý Tư mấy lần can ngăn nhưng Nhị Thế không nghe. Lại thêm con cả của Lý Tư là Lý Do làm thái thú Tam Xuyên, bị quân Sở dưới quyền Ngô Quảng và sau đó là Hạng Vũ và Lưu Bang vây hãm, chiếm đất không dám ra chống cự, cũng bị Triệu Cao tìm cớ lập án. Lý Tư lúc bấy giờ chỉ lo bảo vệ quyền lợi bổng lộc, đành khoanh tay và nịnh bợ vua để được chú ý, nên đã dâng nhiều tờ trình, văn bản tán dương vua như: "Nghiêm đốc trách thư", "Hiền minh tri chủ", "Độc chế thiên hạ nhi vô sở chế". Nghe theo lời Lý Tư, Nhị Thế thi hành "đốc trách", sử dụng hình phạt nặng nề.

Triệu Cao làm lang trung lệnh, tiếm quyền Nhị thế nhưng chưa diệt được Lý Tư nên lòng vẫn chưa yên. Cao vu cho Lý Tư làm phản. Lý Tư và con trai phải chịu phạt cực hình gọi là "ngũ hình" mà ông là người đặt ra [2] và ba họ cùng bị giết, bêu đầu tại cổng thành. Đó là năm 208 TCN, khi ông khoảng hơn 60 tuổi.

Một năm sau khi Lý Tư chết, Triệu Cao ép Nhị Thế tự vẫn.[3] Vua Tần Tử Anh lên ngôi, giết Triệu Cao, rồi Lưu Bang tiến quân vào Tần, bắt Tử Anh, về sau Tử Anh lại bị Hạng Vũ giết. Nhà Tần bị diệt vong.